Jindřichohradecké muzeum bylo založeno jako městské v roce 1882, o dva roky později byly schváleny jeho stanovy a pro veřejnost zpřístupněna první expozice v prostorách zámeckého archivu.

V roce 1888 byla expozice přestěhována do budovy na Zakostelecké náměstí, o čtyři roky později pak do obecního domu “Na váze” v Panské ulici. V letech 1898 - 1927 sídlilo muzeum v budově bývalých masných krámů, kde si expozici za necelých 30 let prohlédlo okolo 18 tisíc návštěvníků, což je přibližně čtvrtina současné roční návštěvnosti. V roce 1928 byla otevřena nová expozice muzea v renesanční budově bývalého jezuitského semináře na Balbínově náměstí, kde se muzejní expozice nacházejí doposud.

V roce 1935 získalo muzeum svůj nejatraktivnější exponát, Krýzovy jesličky. V roce 1951 se jindřichohradecké muzeum stalo okresním, kterým bylo s výjimkou let 1963-4 až do roku 2003, kdy se jeho zřizovatelem stal Jihočeský kraj a instituce byla přejmenována na Muzeum Jindřichohradecka. Od 80. let minulého století muzeum spravuje rozsáhlý komplex kostela sv. Jana Křtitele a bývalého minoritského kláštera ve Štítného ulici, který prošel náročnou rekonstrukcí. V současné době jsou v areálu umístěny pracovny muzea, knihovna s badatelnou, konferenční sál, výstavní prostory a expozice. Muzeum Jindřichohradecka uchovává ve své sbírce přes 50 tisíc položek, což představuje více než 100 tisíc sbírkových předmětů mimořádné historické, umělecké a dokumentační hodnoty.